مهرداد اول در سال ۱۷۱ به تخت اشکانی تکیه زد، هرچند که امروزه تاریخ دقیق جلوس او مورد تردید است و تحقیقات جدید، سال ۱۶۵ پ م را نیز پیشنهاد میکند. او بانی عظمت و اقتدار دولت اشکانی گردید. رشادتهای او موجب شد تا برخی از سرزمینها را از سلوکیان که به واسطه جنگ با رومیها و یهودیها ضعیف شده بودند بگیرد.از حداقل ده سال اول سلطنت او خبر موثقی نداریم و به نظر میآید که بیشتر وقت او به مستحکم کردن قدرتش در پارت و هیرکانی (یعنی تمام قلمرو او در آنزمان) گذشته است.
در این زمان، دولت سلوکی در آشوب بهسرمیبرد. پادشاه سلوکی، آنتیوخوس چهارم اپیفانوس که توانسته بود مصر را فتح کند، به دستور روم، قدرت جدید مدیترانه، مجبور به ترک مفتضحانه آنجا شده بود. تلاشهای او در بهدستآوردن دوبارهی قدرت در ایالات شرقی (ماد و عیلام) نیز کمابیش ناموفق بود و فقط توانسته بود یکی از سردارانش به نام تیمارخوس را به حکومت ماد بگمارد. مرگ آنتیوخوس چهارم در سال ۱۶۴ پ م در گابه (جی، اصفهان) باعث بروز درگیریهایی در امپراتوری سلوکی برسر جانشینی او شد. در آخر سلطنت سلوکی به دمتریوس دوم رسید که در زمان او، جنگهای مهرداد برای کسب ماد و بین النهرین اتفاق افتاد.در این مدت، مهرداد توانسته بود با گسترش قدرت خود در شرق، به ایالت درنگیه (زرنج) نیز دست پیدا کند و در شمال غرب، قدرت خود را بر تپورستان (طبرستان یا مازندران امروز) اعمال کند. در این زمان، سلطنت بلخی-یونانی«اوتیدم» نیز به دو قسمت تقسیم شده بود و شاخهی شرقی آن در زیر حکومت دمتریوس، پسر اوتیدم، در شمال هند حکومت میکرد، در حالیکه در خود بلخ، غاصب جدیدی به نام اوکراتیدس، حکومت را به چنگ آورده بود. مهرداد اول در این زمان اقدامی برعلیه پادشاهان یونانی بلخ نکرد و تنها به مستحکم کردن مرزهای شرقی خود پرداخت. دور نیست که حملهی بعدی سکاها به بلخ را تحت تاثیر تشویقهای مهرداد بدانیم که از سکاهای همخون خود (فراموش نکنیم که پرنیها، اجداد مهرداد، خود از قبایل صحراگرد نزدیک به سکاها بودند) برای ضربه زدن به مقدونیها کمک خواسته.بههرحال، اولین پیشرفت بزرگ مهرداد، حمله به ماد در سال ۱۴۸(یا ۱۴۵) پ م بود. پیش از این تاریخ، تیمارخوس، حاکم سلوکی ماد، برعلیه آنتیوخوس ششم و الکساندر بالاس شورش کرده بود و خود را پادشاه مستقل ماد خوانده بود. منابع یونانی برسر مسئله خلع تیمارخوس متفقالقول نیستند. برخی از روایات خبر از شکست او به دست مهرداد میدهند، در حالیکه روایات دیگر، خلع او را به دمتریوس اول سلوکی نسبت میدهند و مهرداد را شکستدهنده حاکم سلوکی میدانند که دمتریوس برای ماد تعیین کرده بود.بههرصورت، در سال ۱۴۵ پ م، ماد قطعا" جزء قلمرو مهرداد اول بوده که حاکمی پارتی بر آنجا گمارده است (یونانی: باکازیس؛ احتمالا" بغزاد در پارتی). فتح ماد به معنی همسایه شدن شاهنشاهی پارت با بابل و عیلام، دو مرکز مهم اقتصادی و سیاسی در آن زمان بود. در سال ۱۴۲ یا ۱۴۱ پ م، مهرداد موفق به فتح سلوکیه-بر-دجله (پایتخت شرقی سلوکیان) و بابل شد و به عنوان شاه بابل و «شاهنشاه» تاجگذاری کرد و سکه زد.مهرداد یکم نخستین شاه اشکانی بود که مانند شاهان هخامنشی خود را شاهنشاه خواند.در این زمان، خبر حمله سکاها به مرزهای شمال شرقی به غرب کشور رسید. مهرداد خود با قسمتی از نیروهایش به پارت بازگشت تا برعلیه سکاها ایستادگی کند و اختیار نیروهای غربی را به سرداران و اشراف داد. این مسئله به عنوان نخستین نمونهی دخالت اشرافیان پارتی در اداره حکومت اشکانی، مورد توجه خاص است. لشکریان پارت در سال ۱۴۱ پ م، سپاهیان کامناسکرس، پادشاه علیمائید، را که به آپامیا حمله کرده بودند شکست دادند و شهر شوش را به تصرف درآوردند و به نام مهرداد سکه زدند، عملی که به معنی دستنشاندهشدن سلطنت علیمائید بود.در سال ۱۴۰، دمتریوس دوم، پادشاه سلوکی، به درخواست یونانیان بابل، به بینالنهرین حمله کرد و خیال داشت که قدرت سلوکی را به این منطقه بازگرداند. لشکریان دمتریوس در ۱۳۹ از پارتی ها شکست سختی خوردند و شخص پادشاه سلوکی به اسارت درآمد و به هیرکانی (گرگان)، نزد مهرداد فرستاده شد. مهرداد که میدانست خواهد توانست از وجود دمتریوس استفاده کند، او را در دربار خود نگاه داشت و دخترش «گلگونه»را به ازدواج او درآورد.مهرداد اول، بزرگترین فاتح اشکانی، در سال ۱۳۸ پ م در گرگان درگذشت و سلطنت را به پسر ارشدش فرهاد دوم واگذار کرد. سلطنت مهرداد، آغاز دولت اشکانی به معنی یک شاهنشاهی بود و اقدامات او در اداره کشور و بخصوص سیاستهای او در مورد یونانیها، الگویی برای جانشینان او شد.